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簡介新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)

尚捷醫學檢驗 陳育智編輯

一、前言

新型隱球菌 (Cryptococcus neoformans) 能引起隱球菌病 (cryptococcosis)及隱球菌腦膜炎 (cryptococcal meningitis)，在世界各地均有散發性病例。新型隱球菌病是一種常見伺機性黴菌感染症，在正常健康成人或是免疫功能低下的病患均可發現，其中大部分病患都具有潛在性疾病，如惡性淋巴瘤、類肉瘤、其他腫瘤、器官移植或長期接受類固醇治療的病人為本病的高危險群。

對沒有明顯免疫功能缺陷者，尤其是年齡大於 40 歲以上的男性，有時也會發生全身性隱球菌病。隱球菌病最常侵犯肺部與中樞神經系統，例如「新型隱球菌腦膜炎」便是此菌引起之中樞神經系統感染症，具有病情重、死亡率高、不易治療及容易復發等棘手的問題。

二、菌種特性

1. 特性：隱球菌屬已知有 37 種之多，新型隱球菌為其中的一種，也是最常見之人類致病菌種，此菌已被鑑定出 A,B,C, D 四種血清型，兼具無性生殖及有性生殖；無性生殖方式為出芽生殖 (budding)。新型隱球菌在 1894 年首度被 Sanfelice 發現，其中只有兩種亞種可感染於人類，一為 C. neoformans var. neoformans (簡稱 CNVN; 血清型 A 和 D 型)，主要分布於北美洲與歐洲，常見於後天免疫缺乏症候群病患；一為 C. neoformans var. gatti  (簡稱 CNVG；血清型 B 和 C 型)，主要分布於熱帶及亞熱帶地區，常發現於正常人。
2. 棲息地：新型隱球菌長存於土壤、塵土、腐爛的木材(或有機物)、果皮、尤加利樹及鳥類的排泄物(尤其是鴿糞)，但鳥類本身不會受到感染。
3. 大小型態：形態和培養特性很像酵母菌，呈圓形或橢圓形，直徑大約 4 ~ 15 μm。它的特色是外圍一層厚的多醣體莢膜，莢膜厚度依菌種及環境條件而異。新型隱球菌的大小範圍從 4 ~ 8 μm，可在 25 ~ 37°C間生長於多種不同的培養基。但 40 ~ 42°C 不發育，所以鳥類體溫較高，不易被感染。
4. 生化特性：本菌具有產生尿素酶的能力、抗生素的抵抗性，並有phenoloxidase活性，能將兒茶酚胺前趨物 (catecholamine precursors) 製成黑色素 (melanin)，因此培養基若含有兒茶酚胺，如birdseed agar，其生長培育出來的菌落具有黑色素，可加以確認。
5. 傳播途徑：新型隱球菌在自然環境中分布廣泛，可在環境四周的泥土中發現其存在的蹤影；另外，鳥類的糞便也含有大量的新型隱球菌，尤其鴿糞中菌體的含量很高，1995年証實鴿糞為人畜感染隱球菌的重要感染源。由於台灣養鴿風氣很盛，加上地處亞熱帶，氣候長年高溫多溼，很適合隱球菌繁殖。當含有隱球菌的土壤或乾燥鴿糞飛散於空氣中時，便可經由呼吸道進入人體。隱球菌被人體吸入後會沉積在肺泡中，可能先引起肺內感染，但局限于肺部，很少出現嚴重症狀，在肺泡中的吞噬細胞和免疫機能會保護宿主不被感染。若患者免疫系統缺陷，此菌可經血流播散至全身，大多侵入中樞神經系統，引起腦膜炎。

三、流行病學

據國際統計，隱球菌性腦膜炎死亡率為 40 ~ 65%，病殘率 20%，復發率 30%。癒後不良，未經治療大多死亡。免疫功能低者即使有治療，死亡率仍高。新型隱球菌侵入肺部是感染的第一步，臨床上隱球菌病的主要表現為隱球菌腦膜炎，本病之症狀常呈進行性加劇，未經治療者常在數月內死亡，平均病程約為 6 個月，偶可見幾年內病情反復緩解和加重者。病人大多預後不良，但極少數的患者也可自癒。

黴菌性腦膜炎中以新型隱球菌的感染最為常見。一般而言，當宿主免疫力下降時較容易被新型隱球菌感染，如後天免疫缺乏症候群、惡性腫瘤、或是接受器官移植、長期使用類固醇、糖尿病、肝硬化或是白血球減少的病人都有較大機會感染到此菌。在台灣，因感染隱球菌而造成的死亡率約有 30%，肺隱球菌病較少見。依過去經驗，人們常把養鴿子和隱球菌腦膜炎聯想在一起。不過，最近科學家們的研究顯示，從鳥糞中所找到的隱球菌主要是感染免疫力缺乏的病人，而免疫力健全的人較不易受到感染。因此，一般養鴿或接觸到鴿糞的人，事實上並不太容易受到感染，民眾不需太過憂慮。

四、臨床症狀

新型隱球菌腦膜炎屬亞急性或慢性腦膜炎，潛伏期可長達數週甚至數月之久 (一至六個月)。隱球菌感染通常進展緩慢，臨床症狀涵蓋的範圍廣泛，從沒有症狀或症狀輕微至全身性症狀或嚴重神經症狀，或甚至死亡都有可能。大約 60 ~ 80% 的病患有頭痛與發燒的症狀，常伴隨著頭暈，不到三分之一的患者會表現出典型腦膜炎的症狀，也因為症狀無特異性，常被誤判為感冒來診療。隨著病情的演進，可能出現顱內壓的上升的情形，患者會有意識不清、視力模糊、顱神經麻痺、噁心、嘔吐，也可能有記憶力受損、視力模糊、倦怠、頸部僵硬等，嚴重時還會有癲癇的發生。在免疫功能低下的病患可表現出急性發病的症狀，常以發熱、頭痛、噁心、嘔吐為主要症狀。但愛滋病患感染隱球菌則可表現出嚴重的進行性肺炎，伴有急性呼吸困難，其肺部X光片顯示類似肺孢子蟲感染。彌散性皮膚症狀可發生於任何被感染者，引起膿皰丘疹樣小結 (或潰瘍)、傳染性軟疣或基底細胞癌等。

以下則依發病部位來區分症狀：

1. 中樞神經系統隱球菌病：隱球菌對神經有親和性，最易引起中樞神經系統感染，特別是隱球菌性腦膜炎。初起常有間歇性頭痛，後轉為持續性，且症狀加劇。臨床表現為頸部強直，並因視神經乳頭水腫和視網膜滲出而出現視覺障礙、眼球震顫及瞳孔擴大等。常有厭食、體重下降、吞咽困難。腦脊髓液壓會增高，患者呈半昏迷狀態，偶有癲癇發作。病程持續數月至數年。此病預後不佳，未經治療在 6 個月內大多死亡，死亡率達 30 ~ 60%，治癒後可能有後遺症，免疫缺乏病患即使治療後死亡率仍高。
2. 肺隱球菌病：若為原發性肺部病變通常無症狀，呈自限性，具有正常免疫功能的患者，單一的肺部病變有時可自癒而不發生播散，甚至不需要進行藥物治療。少數病患在左肺下部有直徑 2 ~ 7 cm 結節，也可以引起彌散性肺炎浸潤或廣泛的支氣管周圍浸潤。
3. 皮膚隱球菌病：常伴有全身性感染，起初為痤瘡樣膿瘍，壞死後形成圓形小潰瘍，內有棕紅色膿液。也有的初時為硬丘疹，而後轉變為潰瘍或膿皰。黏膜損害常由血行播散而來，或來自皮膚破損，可變成結節、肉芽腫或慢性潰瘍。
4. 骨隱球菌病：約 10% 的隱球菌病有骨骼損害，常伴疼痛、腫脹等，有時可達數月之久。
5. 隱球菌性腦炎：症狀多為腦水腫引起，通常無特異性，包括頭痛、視覺模糊、精神錯亂、抑鬱、煩躁不安以及其他行為變化，除眼睛或面部麻痹外，也可能導致失明。雖然有 70% 的腦部隱球菌病可以治癒，但是只有 50 ~ 60% 的病患其腦神經學方面正常，其餘病患會有後遺症。後遺症包括意識不清、智力缺陷 (包括記憶、語言、認知方面)、視力缺損、腦神經症狀、視乳突水腫等。水腦症狀可在臨床症狀惡化早期或是晚期出現。

五、臨床診斷方法

臨床上有五種檢查方式可以使用，可以明確的判斷是否為新型隱球菌的感染。第一是腦脊髓液的鏡檢與生化檢查；第二是黴菌培養；第三種方式是新型隱球菌抗原偵測 (利用乳膠凝集試驗 latex agglutination test)；第四是胸部X光檢查；第五是病理組織切片檢查。分述如下：

1. 腦脊髓液的鏡檢與生化檢查：腦脊液內白血球細胞數上升，淋巴球可能正常或增多，蛋白質上升，葡萄糖正常或偏低，約有65 ~ 75% 的患者(非愛滋病)腦脊髓液葡萄糖小於 50 mg/dL，腦脊液離心沉澱後塗片做革蘭氏染色，可見革蘭氏陽性大型卵圓形菌體，若加做 India ink 染色可見大型夾膜的酵母菌，此法之檢出率約為 70%。
2. 黴菌培養：常規檢查未發現隱球菌者，可操作真菌培養，其缺點為耗時。此法乃採取病患的尿液、血液、糞便、唾液、腦脊髓液、骨髓等進行隱球菌培養，通常2 ~ 4天，最遲10天可培出隱球菌菌落。培養檢體中以腦脊液、痰和尿液之培養率最高，血液培養在重度感染病例 (特別是伴有愛滋病時) 可出現陽性。伴有腦膜炎的瀰漫性隱球菌病，可從尿中培養出新型隱球菌。有時雖然已成功治療中樞神經系統的感染，但前列腺的感染仍可能持續存在 (潛伏)。
3. 隱球菌抗原試驗：此法採用抗原乳膠凝集試驗，較為快速且可靠。約有83 ~ 100% 的隱球菌腦膜炎患者，其血液或腦脊髓液可檢驗出隱球菌莢膜之多醣體抗原，抗原效價高於1:4X就應懷疑有隱球菌的感染，但高於1：8X時較具特異性。因為當血中存在類風濕因子時，可能測出小於1：8X之偽陽性。大部分病患經過抗黴菌藥物治療後抗原濃度會下降，甚至恢復正常。但是愛滋病患清除抗原能力不佳，可能仍維持高效價。
4. 胸部X光檢查：此為非專一性的檢查，影像呈現多樣性，可能有類似肺炎、肺癌、肺結核之表現。很多病例被誤診為肺癌，死後解剖才証實隱球菌感染。因此隱球菌性腦膜炎很難用X光、斷層掃瞄來確診。
5. 組織活體切片：利用HE stain、wright's stain、periodic acid-Schiff (PAS) 、Mayer’s mucicarmine stain直接找出隱球菌。隱球菌莢膜週邊圍有巨噬細胞、巨細胞、漿細胞、淋巴球細胞等。

六、預防

對人和動物而言，含菌的鴿糞是主要感染來源，防止鴿子和其排泄物對四周環境的污染，鴿舍用強鹼消毒污染，保持清潔衛生，並謹慎處理鴿子的排泄物。

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